小细胞外囊泡（sEVs）作为肿瘤治疗的药物递送系统显示出良好的前景。然而，其固有的非靶向性和短血液循环的特点严重限制了其作为递送系统的实际应用。此外，将药物后处理到sEVs中仍然具有挑战性。在这里，我们构建了一个工程细胞系，该细胞系分泌的多功能sEVs（称为NBsEV204）表面有7D12（一种抗egfr纳米抗体）和hCD47修饰，以及高水平的miR-204-5p封装。NBsEV204通过阻断CD47信号，延长血液循环，改善巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。重要的是，NBsEV204特异性靶向EGFR+肿瘤细胞，并在体外和体内显示出强大的肿瘤抑制作用。综上所述，本研究提供了一种简便可行的制备现成抗肿瘤sEV纳米药物的方法，展示了巨大的临床转化潜力。