研究背景：胃癌（GC）是全球范围内高发的恶性致死性肿瘤之一。癌相关成纤维细胞（CAFs）在构建胃癌免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中发挥关键作用。

研究目的：鉴定出癌相关成纤维细胞中一类关键亚群，该亚群可促进免疫抑制性肿瘤微环境形成并介导肿瘤免疫逃逸，进而可能影响免疫检查点抑制剂（ICIs）对胃癌的治疗效果。

研究设计：对 24 例胃癌患者进行单细胞 RNA 测序，并对患者及对照组的福尔马林固定石蜡包埋组织切片开展空间转录组分析。整合上述数据后，对细胞类型及基因特征进行定位分析，鉴定出肿瘤微环境中影响胃癌患者免疫治疗应答的不同癌相关成纤维细胞亚群。通过体外及体内实验进一步阐明其分子机制，挖掘相关治疗价值。

研究结果：在胃癌患者中，5 型磷酸二酯酶 A（PDE5A）的表达与总生存期缩短及免疫抑制性肿瘤微环境形成相关。本研究发现 PDE5A 阳性癌相关成纤维细胞与肿瘤微环境改变密切相关，包括 T 细胞排斥、CD8 + 细胞毒性 T 淋巴细胞浸润减少，这可能会削弱胃癌免疫治疗的疗效。研究观察到 PDE5A 阳性癌相关成纤维细胞可通过重塑细胞外基质，促进胃癌细胞发生上皮间质转化。此外，该类成纤维细胞通过激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路分泌 CXCL12，后者与 CXCR4 受体结合，进而招募 CD8+ TEX+ LAG3 T 细胞，最终推动免疫抑制性肿瘤微环境形成。在小鼠模型中，LAG3 抑制剂联合 PDE5A 抑制剂伐地那非的联合治疗方案可有效增强免疫治疗应答，显著抑制胃癌进展。